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  • 所有由药物导致的哮喘发作统称药物性哮喘(drug-induced asthma),包括哮喘病患者由于应用某些药物诱发哮喘或使哮喘发作加剧和无哮喘病史的患者因使用某些药物后引起的哮喘,其中以阿司匹林类药物诱发的哮喘最为常见也最为典型。

    药物性哮喘的共同特征是哮喘发病前有明确的用药史,哮喘的发作或加剧与用药有明确的时间关系,停药后经过积极治疗哮喘症状可有不同程度的缓解或自行缓解,再次使用该类药物后又可再次诱发哮喘。

  • 引起哮喘发作的药物有数百种之多,其中以解热止痛类药物、抗生素类、β-受体阻断剂、含碘造影剂和蛋白制剂等较为常见。药物性哮喘是一种特殊类型的哮喘,由于病因明确,一旦确诊可以有效地进行预防,因此药物性哮喘的诊断在哮喘病防治工作中特别重要。随着临床用药种类的逐年增多,药物性哮喘的发生率逐渐升高,其中有些药物如阿司匹林不仅使用范围更加广泛,而且可引起严重哮喘发作甚至哮喘猝死。尽管如此人们对于药物性哮喘仍缺乏应有的重视和足够认识。

    这不仅表现在许多哮喘患者不知道哪些药物可能诱发哮喘而处于一种随时都有可能因为用药不当发生药物性哮喘的危险状态,而且许多医生,尤其是普通内科医生或非呼吸专科医生对于药物性哮喘的概念比较模糊,对可能诱发哮喘病的药物种类也认识不足,这导致许多药物性哮喘患者处于危险状态。相反,如果我们的医师对药物性哮喘的诊断和那些药物可能诱发哮喘认识清楚,就可以指导患者有效地避免可能诱发哮喘的药物,从而避免药物性哮喘的发作,因此提高普通内科医生或非呼吸专科医生对药物性哮喘的认识是十分重要的。

    致病药物

    至今已发现可能诱发哮喘发作的药物有数百种之多,大致可分为以下几大类:

    (一)解热镇痛药

    主要包括阿司匹林和各种非甾体类抗炎药物(non-steroid anti-inflammation drugs,NSAIDs),这是一类具有解热镇痛作用且疗效显著的药物,包括某些复合制剂。主要包括阿司匹林,复方阿司匹林(APC),去痛片(索密痛),安痛定,氨基比林,安乃近,扑热息痛,感冒通,复方茶碱,复方扑尔敏,抗感5号,保泰松,克感敏,速效感冒胶囊,消炎痛,布洛芬(芬必得),萘洛芬,酮洛芬,Flurbiprofen,炎痛喜康(Piroxicam),甲灭酸,氯灭酸,双氯灭痛、sulindac,烯氯苯乙酸,萘普生,苯氧布洛芬,酮基布洛芬。

    (二)抗菌药

    青霉素,氨苄青霉素,头孢氨苄,头孢噻吩,红霉素,多粘菌素B,链霉素,万古霉素,博莱霉素,新霉素,四环素,氯霉素,灰黄霉素,螺旋霉素,庆大霉素,林可霉素,卷曲霉素,二性霉素,平阳霉素,竹桃霉素,吡哌酸,磺胺类,呋喃类。患者可能有许多种药物过敏史。可在用药过程中发生哮喘,有的患者去做过敏试验时也可诱发哮喘,诱发哮喘时常伴有其他过敏性疾病症状,如皮疹,喉部水肿,休克等。

    (三)β-受体阻断剂

    心得安,心得平,心得宁,心得静,噻吗心安、阿替洛尔和美托洛尔等。值得注意的是据报告既往无心肺疾患的人应用较大剂量心得安也可发生哮喘,另外对于易感患者即使用0.5%噻吗心安滴眼液也会诱发严重支气管痉挛。

    (四)血管紧张素转换酶抑制剂

    卡托普利、依那普利、贝那普利、培哚普利、雷米普利、lisinopril和spirapril等,这些药物可以抑制缓激肽的降解,从而诱发气道高反应性。

    (五)含碘造影剂

    如碘化油、乙碘油、碘苯酯、碘番酸、碘海醇、伊索显、泛影葡胺等,发生率不到2%,注射0.5-1.0ml含碘造影剂即可引起严重哮喘发作,甚至死亡,任何一种含碘造影剂均可诱发哮喘,但以含有甲基葡胺的造影剂致哮喘发生率最高

    (六)麻醉剂及肌松剂

    普鲁卡因,利多卡因,可卡因,硫喷妥钠,溴化潘克罗宁,氯化筒箭毒碱,琥珀酸胆碱,这些药物诱发哮喘的机制仍然不明。

    (七)蛋白与酶制剂

    胰岛素,ACTH,细胞色素C,脑垂体后叶粉剂和提取物,链激酶,胰蛋白酶,α-糜蛋白酶,抑肽酶,各种疫苗和抗毒血清,口服花粉制剂,苯丙酸诺龙,丙种球蛋白,三磷酸腺苷。

    (八)胆碱制剂

    乙酰胆碱,乙酰甲胆碱,匹罗卡品,琥珀酰胆碱,腾喜龙,新斯的明,加兰他敏,毛果芸香碱。

    (九)降压药

    利血平,甲基多巴,胍乙啶。

    (十)抗心律失常药

    奎尼丁,普鲁卡因酰胺,洋地黄,乙胺碘呋酮。

    (十一)拟交感神经药物

    异丙基肾上腺素(喘息定),肾上腺素,麻黄素,多与用药剂量大有关。

    (十二)驱虫药

    驱回灵,吡喹酮,戊烷脒,海群生。

    (十三)抗结核药

    对氨基水杨酸,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,乙硫异烟肼,利福平。

    (十四)其他

    某些疫苗,破伤风抗毒素,吡唑酮衍生物,维脑路通,氨茶碱,扑尔敏,硫唑嘌呤,咖啡因,吗啡,脱氢胆酸钠,硫氧嘧啶,可待因,华法令,巴比妥,维生素B6,维生素K,樟脑酊,右旋糖酐,乙酰唑胺,甲氰咪胍,甘露醇,黄体酮,山莨菪碱,阿托品,组织胺,抗眩啶,阿米替林,氯丙嗪,葡萄糖酸钙,色甘酸钠,氢化可的松(酒精制剂),地塞米松,丙酸倍氯米松气雾剂等均有诱发哮喘发作的可能。

  • 药物性哮喘的发病机制比较复杂,不同的药物可能通过同一发病机理而引起哮喘,而有时一种药物则可能通过几种不同机制诱发哮喘,目前认为药物诱发哮喘的机理可以归纳为以下几个方面:

    1、发作的机制就是通过有特异性IgE介导的Ⅰ型变态反应诱发支气管痉挛,因此常同时伴有荨麻疹,或过敏性休克。此外阿司匹林诱发的哮喘也被许多作者认为与Ⅰ型变态反应有关,但仍然有较大争议。由含碘造影剂诱发的哮喘也属于一种由IgE介导的变态反应,碘制剂可引起嗜碱性粒细胞、肥大细胞释放炎症介质。有人认为药物性哮喘的发生也可能Ⅲ、Ⅳ型变态反应有关。

    2、抑制环氧化酶:是阿司匹林性哮喘的主要机制之一。阿司匹林类药物诱发哮喘的主要机制是通过抑制环氧化酶(Cycloxygenase,COX),包括抑制COX-1和COX-2,结果花生四烯酸向5-脂氧化酶途径转化,在5-脂氧化酶作用下花生四烯酸被大量转化为硫肽白三烯(LTs),LTs可诱发支气管痉挛。此外阿司匹林抑制环氧化酶还可使具有松弛气道平滑肌作用的PGE生成减少。

    3、正常药理作用;应用心得安等β-受体阻断类药物可能导致哮喘剧烈发作,其机制是心得安的正常药理作用阻断β-受体本身就可以诱发哮喘。此外,组织胺、乙酰胆碱因其本身药理作用也可诱发哮喘。

    4、药物对呼吸道粘膜的局部刺激:垂体后叶粉剂,色甘酸钠,痰易净,某些糖皮质激素气雾剂和粉雾剂等吸入可以诱发哮喘,主要是因为吸入上述药物可对气道粘膜局部产生直接刺激作用引起气道平滑肌痉挛。

    5、β-受体阻断作用:过量使用异丙肾上腺素时,其中间代谢产物——3甲氧基异丙肾上腺素对于β-受体具有阻断作用,故可诱发哮喘。

    6、补体活化学说:Till等证实泛影葡胺等碘造影剂可以在体外激活少数患者的补体系统。其机制是含碘造影剂可引起血管内皮细胞损伤,从而引起Ⅻ因子活化,造成凝血血块溶解,补体激活系统启动,释放过敏反应毒素,使嗜碱粒细胞、肥大细胞脱颗粒,释放组胺,导致Ⅰ型变态反应发生,造成气道平滑肌痉挛,粘膜肿胀,血管通透性增高而引起哮喘。

    7、乙酰化理论:某些药物可使体内蛋白质发生乙酰化成为变性蛋白,机体对于这种变性蛋白可产生抗体,从而引起变态反应。

    8、结构相似学说:该学说是Kounis提出的,其主要认为许多可诱发哮喘的药物都有类似的苯环结构,当这些药物经血液循环到达肺脏时可以引起支气管痉挛。

  • 药物性哮喘的诊断包括非特异性诊断和特异性诊断,非特异性诊断是确定患者的哮喘症状是否为药物所致,其中详细的询问病史对药物性哮喘的诊断具有重要意义,病史的询问包括用药史、过敏性疾病史、家族过敏史和哮喘的发作与药物的关系等病史。特异性诊断则主要用于药物过敏所引起的哮喘。药物性哮喘常具有以下几个特点:

    l.具有明确的应用可疑药物的病史,并应询问有无特应性素质病史,有特应性素质的药物性哮喘患者往往与过敏有关。

    2.应用某种药物后几分钟~几天出现典型的哮喘发作或使原有的哮喘加剧,通常某些特定的药物诱发哮喘的潜伏期相对较为固定。

    3.停药并给予相应的治疗后大多数哮喘可以迅速缓解。

    4.再用同一种药物或同一类药物时,哮喘可再次发作。

    5.由过敏反应所致的哮喘者,常可伴有过敏反应的其他临床表现,如皮疹、荨麻疹、喉头水肿、过敏性休克等。

  • 1、吸氧、及时吸痰等对症治疗以保持呼吸道通畅。

    2、根据临床情况酌情给予抗组织胺药,β2-受体激动剂、抗胆碱能药物或口服糖皮质激素,病情危急时可以给予肾上腺素皮下注射,病情严重时可以静脉点滴大剂量糖皮质激素,但应注意由糖皮质激素所致的哮喘患者,应选用其它抗过敏药物。

    3、在治疗由于应用心得安一类药物所致的哮喘患者时,应给予较大剂量的β2-受体激动剂。

    4、对于危重度的药物性哮喘患者应及早气管插管进行机械辅助通气。

  • 临床上不难做出药物性哮喘的诊断,关键在于临床工作中对此应有足够的认识和警觉。如果仍然不能确定,可以考虑进行药物变态反应皮肤试验、体外免疫试验或药物激发试验等特异性诊断。

  • 由于大多数药物性哮喘患者自己并不了解那些药物可以诱发哮喘,因此预防往往无从下手,因此临床医生在药物性哮喘的预防中应注意以下几点:

    1、凡已经明确的致喘药物应立即停止使用,在向患者以及家属讲明致喘药物名称(包括其他商品名)的同时在病历首页上记载,以避免以后重复应用这类药物。

    2、对于每一位就诊的哮喘患者均应仔细询问有无药物过敏史或药物诱发哮喘的病史。

    3、对于哮喘患者应用新药时应仔细观察有无不良反应。

    4、哮喘患者在治疗过程中症状不见缓解反而加重时除应想到疾病本身的多种因素外,还要时刻考虑药物性哮喘的可能,如疑为药物性哮喘应试行停药观察。

    5、使用碘造影剂前必须做过敏试验。对于有过敏性体质或既往有碘过敏史的哮喘患者尽量不用含碘造影剂,如果确实需要应用则在用药前(18~24小时)给予抗组织胺药物和糖皮质激素(如强的松5mg,每6小时1次,共三次)。

    6、TNB纳米生物靶向技术治疗。